機體存在DNA主動去甲基化調控機制
發布日期：2011-09-22
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近日浙江大學生命科學學院細胞與發育生物學研究所的研究人員在新研究中證實機體存在DNA主動去甲基化調控機制，生長阻滯與DNA
河南食品網訊： ? ? ? ?近日浙江大學生命科學學院細胞與發育生物學研究所的研究人員在新研究中證實機體存在DNA主動去甲基化調控機制，生長阻滯與DNA損傷誘導蛋白Gadd45a在該過程中發揮了關鍵作用。這一研究成果于9月14日發表在國際學術期刊《生物化學期刊》（JBC）上。
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DNA甲基化和去甲基化是表觀遺傳調控的兩種重要方式。目前人們對DNA甲基化已開展了系統研究，但對DNA去甲基化尚缺乏深入認識。長期來認為DNA去甲基化是一個依賴DNA復制的被動去甲基化的過程，對于機體內是否存在主動去甲基化調控機制是長期以來備受關注的熱點科學問題。
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該研究以間充質干細胞成骨分化為實驗模型，揭示了成體干細胞終端分化中存在DNA主動去甲基化調控方式，而且生長阻滯與DNA損傷誘導蛋白Gadd45a在該過程中發揮了關鍵作用。研究發現，Gadd45a介導的成骨基因表達的去甲基化調控主要發生于啟動子的CpG島外（island shore）中等密度區，而非通常認為的高密度CpG島，而且Gadd45a介導的主動去甲基化主要發生在若干特定的CpG位點上，如Dlx5的-913和-800、Runx2的-820和-808、BGP的-1003以及Osterix的-727和-632 CpG位點，提出在DNA主動去甲基化過程中可能存在一種位點特異性去甲基化機制。研究還發現，Gadd45a通過與啟動子直接結合而發揮作用，它對成骨分化基因的主動去甲基化調控可能是通過NER途徑實現的。
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這篇文章的通訊作者是浙江大學生命科學學院黨委書記邵建忠教授，其主要研究領域包括干細胞生長與分化調控機制研究，以及免疫細胞因子、受體以及免疫細胞發生發育機制研究。不久前邵建忠課題組研究人員從硬骨魚中首次鑒別出Toll-IL-1受體家族的一個新成員DIGIRR，并證實其在IL-1信號通路中發揮重要的負調控作用。
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在這篇文章中，研究人員從三種硬骨魚模型中首次鑒定出該家族的一個新成員，命名為Double-Ig-IL-1R Related Molecule (DIGIRR)，并證實這個DIGIRR分子包含有兩個胞外Ig結構域，一個胞內Arg-Tyr536位點突TIR結構域，且定位于高爾基體的胞內受體。這些特征表明DIGIRR有別于其他已知的Toll/IL-1R家族成員。隨后研究人員在體外實驗中證實將DIGIRR注入到斑馬魚胚胎中可顯著抑制脂多糖（LPS）和IL-1β誘導的NF-κB激活。當研究人員在斑馬魚體內用小干擾RNA(siRNA)沉默DIGIRR基因表達時發現在DIGIRR沉默的肝腎組織及白細胞中IL-1β即促炎細胞因子IL-6的表達水平顯著增高。研究結果表明DIGIRR是LPS和IL-1β介導的信號傳導通路及炎癥反應中發揮重要的負調控因子作用。此外研究人員還證實一個胞外Ig結構域的缺失和胞內TIR結構域中Arg-Tyr536位點的突變，是IL-1R家族成員演化為負調節受體的重要機制。
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此外，今年4月邵建忠課題組在JBC雜志上發表了另一篇研究論文，在這篇文章中作者揭示了DLK1參與肝臟纖維化形成新機制及骨髓間充質干細胞（MSC）調控肝臟纖維化分子機理，為肝硬化防治藥物開發及干細胞移植治療提供了新的分子靶點和理論依據。
（來源：生物通）
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