試驗用藥品的冷鏈管理研究溫控問題

時間：2023-08-25 13:36:48來源：admin01欄目：冷鏈新聞閱讀：

藥物使用是臨床試驗風險管理的關鍵因素之一，不僅關系到臨床試驗的質量和結果，還關系到受試者的安全和權益。試驗藥物在規定溫度下的運輸和儲存是保證試驗藥物質量的前提，是臨床試驗數據和結果真實性和可靠性的基礎。根據原中國食品藥品監督管理局發布的臨床試驗數據驗證階段報告，試驗藥物管理過程和記錄中的問題占11.6%，在所有缺陷分類中排名第三，其中不符合《藥物臨床試驗數據現場驗證要點》第2.5.4條要求的缺陷，冷鏈策劃管理提供參考。

　　一、冷鏈管理流程

　　1.1日常冷鏈管理流程

本機構有3名專職藥師負責實驗藥品的管理，負責藥品的入庫審核、入庫、留樣、貯存和維護、分裝、發放和回收等工作。藥師每天檢查相關設備運行是否正常，登錄冷鏈管理系統網站查看前一天的溫度記錄。每月月底將本月體溫記錄導出打印，簽字后將掃描件上傳至公共網站，供所有臨床試驗項目查看存檔。作為臨床試驗的必要文件，導出的溫度記錄應保存至藥物批準上市后5年或臨床試驗終止后5年。

　　1.2超溫處理流程

當出現超溫事件時，每隔5分鐘就會向藥劑師的手機發送一條報警消息，直到溫度恢復正常。藥劑師收到短信后，需要立即前往現場檢查超溫原因。如因制冷系統故障導致溫度過高，應立即將藥品轉移到合格的溫度條件下，隔離存放;及時填寫超溫報告，并發送給合同研究機構或主辦方。收到回復后會進一步處理，所有通訊記錄和超溫處理報告都會保留。如果是由于觸摸探頭或探頭故障引起的誤報警，應發布說明，詳細描述事件，并與溫度導出記錄一起保存。

　　二、實驗藥品冷鏈管理的設施與設備

　　2.1空調和冰箱/冰柜

　　GCP藥房是機構辦公室管理的中心藥房，有兩個常溫倉庫(10 ~ 30℃)和一個陰涼倉庫

　　2.2溫度監控設備

本機構使用經過專業檢測計量機構校準的、全時段覆蓋的電子溫度監測設備。為避免溫度監控系統設備損壞造成的數據丟失，每個倉庫放置兩個溫度探頭，溫度監控系統每年校準一次，以保證采集的溫度數據的準確性。溫度監控系統具有以下功能:(1)連續采集和記錄溫度。正常情況下，10 ~ 20min采集一次溫度，超溫情況下2 min采集一次。(2)超溫報警。當溫度超過預設的正常溫度范圍時，溫度監測系統會發出超溫報警，并將報警信息通過短信或微信發送到藥師的手機上。(3)遠程查看溫度記錄。登錄溫度監控系統網站查看當前和歷史數據，并根據要求導出所有溫度數據或統計數據，包括最大值、最小值、平均值和超溫數據。

　　2.3應急管理設備

本機構冷庫設計采用單冷庫雙制冷模式。兩套制冷系統互為備用。如果任何一個系統出現故障，另一個系統將自動啟動，以確保冷庫的溫度穩定。斷電時可立即啟動不間斷電源，并通過逆變器切換不間斷電源中儲存的DC能量，持續向負載提供220 V交流電，使冷庫或冰箱的制冷系統在正常供電恢復前保持正常運行。

　　三、實驗藥物冷鏈管理的3個關鍵環節

　　3.1入庫前的準備

臨床藥物在上市前經過了大量的臨床前研究和臨床試驗，獲得了可靠的藥物穩定性數據，并經國家醫藥產品管理局批準后上市。臨床藥品的儲存要求可以從藥品包裝或說明書上獲得，按要求儲存即可。對于部分試驗對照藥品或對照藥品為未在中國上市的進口藥品，需明確當地藥典對儲存溫度的規定，并按藥品上市國家的具體要求執行。必要時，請申辦者出具藥品儲存溫度的說明，明確儲存條件的溫度范圍。對于臨床試驗中的大部分新藥，試驗藥物的穩定性數據并不完善，需要在藥品入庫前與申辦方明確藥品的儲存溫度要求。在試驗期間，申辦者也可以不斷更新試驗藥物的穩定性數據，并修改試驗藥物的保存條件或有效期。因此，每次入庫前都要查看試驗方案、藥品管理手冊、藥品試驗報告，明確藥品的存放條件，提前預留存放位置。

　　3.2倉儲和儲存

試驗藥物的運輸應采用冷鏈物流，并配備電子溫度監控設備。在接收前，藥師應首先檢查電子溫度監控設備的溫度是否符合藥品的儲存要求。只有在沒有超溫記錄的情況下才能接收入庫，運輸過程的溫度記錄要及時導出、打印、存檔。如果出現超溫記錄，應隔離藥物并聯系主辦方進行進一步處理。冷藏(2 ~ 8℃)儲存的藥品應在冷藏中清點，避免暴露在常溫下。冷藏藥品在室溫下暴露時間越長，溫差越大，受試藥品質量越不穩定。在試驗藥物儲存期間，藥劑師每天檢查GCP藥房的溫度和設備運行情況。

　　3.3轉運

是指試驗藥物從GCP藥房儲存到運輸到各專業組的過程，運輸過程還應滿足溫度要求。如果轉運箱中的冰袋數量過少，或者冷凍的冰袋直接與試驗藥物接觸，試驗藥物就會超溫。本機構冷藏藥品的運輸方式有兩種:第一種是泡沫保溫轉運箱，配合一定數量的冰箱使用。優點是成本低，溫度長期穩定(約4h);缺點是保溫轉箱與冰箱的比例需要提前測試，預冷時間較長，需要2小時左右。第二種是主動式移動冰箱，可以外接移動電源。優點是預冷時間短，制冷溫度設定在4℃，開機20 min左右可達2 ~ 8℃;缺點是溫度波動大，可控性差。需要觀察溫度波動，計算溫度達標的時間窗口。在測試過程中，可根據運輸距離和時間要求選擇合適的運輸方式。

　　3.4樣品保留

為保證試驗藥物的真實性和可追溯性，GCP規定研究者應隨機抽取臨床藥物樣品進行生物等效性試驗，臨床試驗機構應在藥物上市后至少保存樣品2年。臨床試驗機構可以委托有資質的獨立第三方保管留樣，但不得返還給申請人或任何與其利益相關的第三方。由于臨床試驗機構冷藏面積有限，對于需要大量冷藏的試驗藥物留樣，機構與有資質的第三方冷鏈運輸和儲存公司簽訂協議，經申辦方同意后，將留樣藥物委托給第三方儲存。

　　四、建議

　　4.1細化監管要求

我國各臨床試驗機構承擔的試驗項目數量和難度不同，臨床試驗藥物的模式也不同，冷鏈管理的流程和設備也參差不齊。在2019年11月國家醫藥品監督管理局發布的《藥物臨床試驗機構管理規定》中，對試驗藥物質量控制的基本要求僅限于“具有獨立的工作場所、獨立的臨床試驗藥房和必要的設備設施”。2005年，英國皇家藥物學會和臨床研究所編寫了《臨床試驗藥學服務專業指南》，對試驗藥物的冷鏈管理作了明確規定:“儲存區應配備經過校準的溫度監測裝置，記錄最低和最高溫度，當溫度超過規定范圍時，可向工作人員發出警報。每個溫度監控設備必須有有效的校準證書以供參考。當儲存條件超過規定范圍時，藥房應有書面操作規程”。我國預期藥品監督管理部門重視試驗藥物的冷鏈管理，結合我國臨床試驗發展現狀，發布試驗藥物管理的相關要求。

　　4.2加強人員培訓

藥品管理人員不僅要詳細學習我國的法律法規和指導原則，如《藥物臨床試驗質量控制標準》、《中國藥典》、《生物利用度和生物等效性試驗藥物的處理和保存技術指導原則》(征求意見稿)，還要參考當地專家共識或國外指南，如《廣東省臨床試驗藥物管理共識》、《美國醫院藥師協會和英國皇家藥學會臨床試驗管理指南》。認真學習臨床試驗方案和試驗藥物管理手冊，同時加強對試驗藥物管理相關課題研究人員的培訓，提高研究人員的規范意識。

　　4.3完善設備設施和信息化建設

GCP要求測試藥物的冷鏈管理有真實、及時和可追溯的溫度記錄。試驗藥物的接收、入庫、儲存和運輸需要經過校準的電子溫度監控設備來采集溫度，導出并保存溫度記錄。因此，不建議用人工記錄的方式記錄實驗藥物的儲存溫度。這種方法存在以下問題:(1)無法實時觀察溫度的變化，當溫度升高超過藥品所需的儲存條件時，無法及時調節。它不能連續監測存儲柜的溫度，在夜間或非工作時間很難發現超溫現象;(2)目前醫院使用的制冷設備(冰箱或冷柜)的標示溫度未經專業機構進行年度檢定或定期校正，其準確性或可靠性不明;(3)手工記錄數據可能導致主觀或筆誤，來源數據無法追溯，隨意性大，準確性不可靠。通過設置報警溫度或縮小報警溫度范圍，可以為超溫處理預留時間。如果冷藏藥品的溫度為2 ~ 8℃，則將冰箱的報警溫度或預警溫度設置為3 ~ 7℃。一旦超出設定范圍，藥師收到報警提醒后可以快速處理，可以減少超溫事件的發生。需要注意的是，應避免將報警溫度或預警溫度設置過窄，誤報會對接收器造成干擾，導致癱瘓，反而忽略超溫報警提醒。對于電子溫度記錄設備，要注意檢查設備的內存和電源，使用前要仔細查看說明書，避免因溫度計內存和電源不足、無法開機、導出溫度時誤刪記錄而造成數據丟失。未來將利用RFID芯片、物聯網、5G技術，將實驗藥物、溫度監測設備與實驗藥物管理系統、溫度監測系統連接起來，實現實驗藥物的定位和狀態跟蹤，提高實驗藥物管理的效率和水平，為提升藥物臨床試驗的整體質量做出貢獻。

　　五、結論

通過查閱《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥物臨床試驗現場核查要點》、《中國藥典》、《美國藥典》及國內外相關文獻，結合我院實驗藥品管理模式的特點，探索實驗藥品冷鏈管理的關鍵環節，實現實驗藥品冷鏈閉環管理，減少超溫事件的發生，有效保障實驗藥品質量。

臨床試驗藥物的冷鏈管理是臨床試驗質量管理的重要組成部分。臨床試驗機構應當加強制度建設和人員培訓，配備能夠滿足臨床試驗藥物管理需要的設備和設施。藥品管理員在實驗藥品的接收、入庫、運輸、儲存、留樣、收回等關鍵流程形成閉環管理。藥品監督管理部門也要不斷細化符合我國藥物臨床試驗發展現狀的規范和指導原則，推動我國臨床試驗高質量發展。

　　相信大家一定對試驗用藥品的冷鏈管理研究溫控問題有了更深入的了解，上海威士達冷鏈物流研究院專注于為客戶提供冷鏈領域的產業研究、策劃咨詢、規劃設計、招商運營等冷鏈物流項目的全過程服務。

冷鏈服務業務聯系電話：13613841283